Secundaire peritonitis is per definitie het directe gevolg van een darmperforatie, zoals b.v. door appendicitis, cholecystitis of een steekwond.

De therapieduur is afhankelijk van de chirurgische bevindingen, met name van het al dan niet volledig verwijderen van het infectieuze focus.

Het belangrijkste onderdeel van de behandeling is control of source, ofwel verwijderen van het focus. Als de patiënt minder dan 48 uur met antibiotica wordt behandeld, is het niet zinvol om peroperatief kweken van buikvocht of pus in te sturen; het betreft polymicrobiële infecties en de kweek zal hoogst waarschijnlijk als ''darmflora'' worden uitgeslagen. Om het antibioticumbeleid succesvol te laten zijn is het voldoende dat het gericht is tegen Gram-negatieve staven en anaerobe bacteriën. 

Bij onvoldoende resultaat therapie en/of bij complicaties, zoals naadlekkage en abcessen is het wel noodzakelijk om kweken af te nemen (denk ook aan een gistkweek).Op basis van kweekuitslagen antibiotica in overleg met arts-microbioloog aanpassen. 

Duur is afhankelijk van de kliniek:

Na het bereiken van source control is 3 tot maximaal 5 dagen antibiotische behandeling voldoende. Dus, indien patiënt met ontslag kan, is veelal orale uitbehandeling niet zinvol.

Bij gecompliceerde/ geperforeerde appendicitis is 3 dagen antibiotische nabehandeling voldoende gebleken.

Voor dekking ESBL bij dragerschap ESBL (kolonisatie/infectie ESBL < 1 jaar) en bij verhoogd risico ESBL (recent  (<3 maanden) reis naar hoog-endemisch gebied (zie https://resistancemap.cddep.org/) en recente (< 2 maanden) ziekenhuisopname in buitenland). Zie Sepsis onbekend focus

Dekking Pseudomonas aeruginosa bij kolonisatie/infectie < 1 jaar